国内Ng对CRO耐药性监测的文献报道综述

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  淋病奈瑟菌( Neisseria gonorrhoeae,Ng) 是引发淋病的病原体,还可引起血流感染、关节炎、婴儿眼部等感染。磺胺类、青霉素都曾是有效的治疗药物,但均先后发生了耐药。Ng 对青霉素 G 广泛耐药,耐药率高达82. 8%,已不适用于淋病一线治疗。头孢曲松( ceftriaxone,CO) 具有抗菌谱广、杀菌力强、半衰期长、肾毒性小、分布容积广等优点,尤其对 Ng 有较好选择性。2000 年我国卫生部发布《抗菌药物临床应用指导原则》将 CO 推荐为淋病的一线治疗药物。过去十多年来 CO 在国内被临床广泛使用,出现了一些关于临床分离菌对 CO 耐药的报道,如: 肠杆菌科细菌对 CO 耐药率呈上升趋势,其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌耐药率 2000~ 2008 年分别增长了18. 4% 和18. 8%。目前关于 Ng 对 CO 的耐药趋势缺乏全面的认识。为此,本文综述国内 Ng 对 CO 耐药性监测的文献报道,以期较为全面地了解临床 Ng 对 CO 耐药的国内动态,为临床合理使用 CO 治疗 Ng 感染提供参考。

  1 资料与方法

  1. 1 文献检索
  在中国期刊全文数据库中,以标题含“耐药”或“敏感性”且全文中含“头孢曲松/头孢三嗪”、“淋球菌/淋病奈瑟菌”为检索条件,检索 1979 ~2012 年公开发表的 Ng 耐药性监测的全部文献。

  1. 2 文献筛选
  文献纳入标准: ①有关 Ng 对 CO 耐药检测的一次文献; ②CO 的耐药率和耐药菌株数均为具体数值; ③药敏检测采用 WHO 西太区 Ng 耐药监测规划推荐的琼脂稀释法。文献剔除标准: ①Ng 对 CO 耐药监测有关的二次、三次文献; ②跨省份或跨地区的监测检测; ③对于重复报道的数据只取其中的一篇文献,优选数据全面或( 和) 连续几年检测的文献数据。

  1. 3 数据处理
  按照省或直辖市划分地区,同一地区必须有 3个年份以上的 CO 耐药率数据。根据文献报道的耐药率和菌株数,计算全国不同地区、不同年份 Ng对 CO 的耐药率。

  2 结果

  2. 1 文献检索及筛选结果
  共检索出文献 245 篇,按照纳入和剔除标准筛选到文献 101 篇。文献主要集中于华南、华中和华东地区,如广东、浙江、江苏、山东等省共 78 篇,占总文献的77. 2%,其中广东地区 36 篇,浙江地区 7 篇,山东、江苏地区各 7 篇,上海、江西地区各 5 篇。吉林、辽宁、甘肃、陕西、四川和海南地区各只有 1 篇,新疆、西藏、青海、云南、贵州等地区无文献入选。

  1993 年以前没有数据,1993 ~ 2000 年和 2011 ~2012 年间的文献数据也较少,数据主要集中在 2000~ 2010 年。

  2. 2 不同地区临床 Ng 对 CO 的耐药动态
  2000 ~ 2010 年不同地区、不同年份临床分离 Ng对 CO 的耐药趋势存在差异,根据耐药率分析,江西和湖南地区总耐药率高于其他地区,分别为3. 56% 和1. 53% ,其中江西地区 2006 ~ 2008 年耐药率较高为3. 80%,湖南地区耐药率呈波浪式变化:

  2002 年、2005 年和 2006 年耐药率均大于 2% ,而2001 年、2003 年和 2004 年未发现耐药。江苏、广东和川渝地区均只在个别年份有耐药株报道; 已报道文献中,上海和山东地区临床分离的 Ng 未发现CO 耐药株。根据各地区菌株数和耐药率粗略计算出全国 2000 ~ 2010 年耐药率: 其中 2004 年耐药率最低为 0,2008 年最高为1. 45%。总体来看,2000~ 2010 年波动变化,且呈上升趋势,平均耐药率为0. 66% 。见表 1。【表1】
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  2. 3 不同地区临床 Ng 对 CO 的敏感率变化
  2000 ~ 2010 年不同地区、不同年份临床分离 Ng对 CO 的敏感率变化也存在差异,见表 1。华东地区 Ng 对 CO 的敏感率较低,如上海和江苏地区总敏感率分别只有41. 50% 和60. 67%。低敏感率年:

  2006 年山东地区敏感率最低至12. 24% ,2001 年上海地区为27. 39%,2002 年上海地区为23. 80%,2004 年广东地区为48. 15% ,2007 年江苏地区为27. 72% 。

  从敏感率变化趋势来看,各地区差异较大。

  2000 ~ 2010 年江西、湖南和浙江地区敏感率均保持在 80%以上,广东地区呈小幅度波动下降趋势,其他地区波动变化较大。如江苏地区敏感率: 从 2000年的72. 64%降至 2001 年的50. 00% 后,2002 ~2007年逐年降低,2007 年敏感率最低至27. 72%,随后至2010 年有所上升。上海地区敏感率低且下降快: 从2000 年的72. 44% 降至 2001 年的27. 39% ,2002 年降至23. 80%。根据各地区菌株数和敏感率计算出全国敏感率: 其中 2009 年敏感率最高为80. 59%,2001 年最低仅56. 44% 。2000 ~ 2010 年呈波动变化,平均敏感率为68. 83%,总体呈现下降趋势。见表 1。

  3 讨论

  自 1980 年 CO 被证实对 Ng 有效,至今仍被应用于临床。因此,了解 Ng 对 CO 耐药情况,对于判断 CO 在治疗淋病中的价值和地位有重要参考意义。本研究发现与其他菌种相比,对 Ng 的耐药性监测数据较少,可能淋病作为性传播疾病自我医疗率较高,导致数据未能完全统计。早在 1995年,韩卫国等已报道过 1 例 Ng CO 耐药株。随后每年都有文献报道,且逐年增多,说明 Ng 对 CO耐药性的监测工作在我国逐渐受到重视。但目前国内尚未建立完善的 Ng 耐药监测网,数据来源地区分布不均衡,且少有相同地区相同单位的系列数据用以分析整体趋势,故本研究筛选数据时放宽了标准。另外,不同报道中所用药敏检测方法不一致,鉴于 WHO 西太区淋球菌耐药监测规划推荐琼脂稀释法,本研究仅选取采用此法的文献数据。尽管本研究存在上述的局限性,但这正说明目前关于 Ng 耐药监测工作尚存在许多不规范之处,唤起更多对相关工作的重视和完善即本文最重要的意义。

  从本研究检索文献分析,我国临床分离 Ng 对CO 的耐药率不同地区、年份存在的差异较大。如江西地区 2000 ~ 2010 年总耐药率相对较高为3. 56%,远高于叶顺章等报道的 1987 ~ 2001年全国 Ng 对 CO 的耐药率0. 39%。2000 ~ 2010年上海和山东地区未见耐药株报道,而此期间全国耐药率呈波动变化,尽管平均耐药率0. 66% 尚不算高,但总体呈上升的趋势,由于 CO 作为治疗淋病一线药物使用较广泛,不规范用药可使耐药率进一步升高,应引起高度关注。当某地区 Ng 耐药性监测显示其对某抗菌药耐药率超过 5% 时,该药物便不应作为治疗 Ng 感染疾病的一线药物。从部分地区的较高耐药率分析,CO 作为淋病一线治疗药物的地位已受到威胁,必须加强 Ng 对 CO 耐药性的监测,促进合理用药,防止耐药株增加。

  尽管大部分地区耐药率尚不太高,但总体而言,我国临床分离 Ng 对 CO 的敏感率下降。从变化趋势看,广东地区下降缓慢,江苏地区波动较大; 上海、江苏和山东等总敏感率较低。2000 ~ 2010 年全国Ng 对 CO 的敏感率在 70% 上下( 平均为68. 83% )波动变化。对 CO 敏感率报道的差异,可能与不同地区不同年份用药差异有关。以上情况虽不能代表我国大部分地区的情况,但仍值得高度重视,在治疗Ng 感染中应注意规范、足量、合理使用 CO,并密切关注 Ng 对 CO 敏感率的动态变化。

  已有关于 Ng 对头孢菌素类抗菌药耐药机制的研究发现,Ng 对 CO 耐药主要由染色体介导,目前多数研究主要关注 pen A 和 mtr  等基因在 NgCO 耐药中的作用。关于 Ng 对 CO 低敏现象是否与 PBP-2 的编码基因 PenA 中存在镶嵌状结构有关,尚存在争议。另有分析发现Ng CO临床敏感株和诱导耐药株之间存在的差异表达蛋白功能涉及基因表达调控、β-内酰胺水解、运动、新陈代谢等。引起 Ng 对 CO 低敏甚至耐药的具体机制还待进一步的研究在对 Ng 耐药性监测中,发现质粒介导的产青霉素酶 Ng( PPNG) 检出率呈上升趋势,舒向荣等分析测得 124 株 PPNG 对 CO 的耐药率为3. 2%。由于 CO 对青霉素酶稳定,而 PPNG 对 CO 耐药,提示有其他耐药机制产生。

  综上,我国临床分离 Ng 对 CO 的耐药性呈上升趋势,敏感性逐渐下降,并且可能出现新的耐药机制。尽管数据来源存在不同年代、不同地区的差异,但 Ng 对于 CO 的耐药性上升趋势以及新的耐药机制产生,已经威胁到 CO 作为淋病一线治疗药物的地位。2011 年日本发现首例对 CO 高度耐药 Ng 菌株( MIC 2 mg·L- 1),此外,Nakayama 等分析泰国分离的 96 株 PPNG,发现一种 β-内酰胺酶( TEM) 基因的变体———blaTEM-135,可能是耐药质粒基因 blaTEM-1 向超广谱 β-内酰胺酶( ESBL) 转变的一个前体。若出现产 ESBL 的 Ng,必将对所有 β-内酰胺类抗菌药耐药,包括作为仅存的淋病治疗一线药物的 CO,将出现无法治疗的“超级 Ng”,控制CO 耐药的 Ng 产生已刻不容缓。

  美国疾病预防中心( CDC) 淋球菌菌株检测项目( GISP) 数据显示,2006 ~ 2011 年 CO 敏感性降低( MIC≥0. 125 μg·ml- 1) Ng 菌株流行率呈上升趋势。2010 年美国 CDC 用药指南中推荐使用CO 联合二线抗菌药治疗淋病,而不再单用 CO治疗。临床治疗淋病时可推荐使用 CO 与 β-内酰胺酶抑制药的复方制剂( 如注射用头孢曲松/舒巴坦 2∶ 1) ,控制产 ESBL“超级 Ng”的产生。

  为有效控制耐药 Ng 所致感染,控制 Ng 对 CO耐药率的上升,应注意以下几个方面: ①合理使用抗菌药,采用联合用药方式来控制产生“超级 Ng”; ②建立完善的 Ng 耐药监测网; ③加强基础性研究,全面深入了解 Ng 对 CO 耐药的机制,为临床合理用药提供理论基础。

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