制药工程常用的分离技术概述

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  1 制药工程与原料生产的阶段
  
  制药工程包含化学、中药和生物制药。因为药物的纯度与杂质的含量,同该药物的疗效、毒副作用和药物价格密切相关,因此无论是生物制药、化学合成制药,还是中药制药,它们的制药过程都包含两个阶段,即原料药的生产和制剂生产。

  生产原料药的第一阶段,主要是把基本的原料药利用化学反应合成、微生物发酵或酶催化反应(也就是生物制药),或提取(也就是中药制药)而得到所制取药物含有的成分的混合物;第二阶段主要是通过选择合适的分离技术,分离纯化反应所得到的产物,或者中草药粗品中包含的药物成分,从而制取出纯度高的、与药品标准相符合的原料药。

  2 常用的分离技术概述
  
  一般来说,在制药过程中常用的分离技术主要包括:固液萃取、超临界流体萃取、反胶团萃取、双水相萃取和沉析等。

  2.1 固液萃取技术
  
  所谓的固液萃取,主要是通过溶剂溶解固体物料中含有的可溶性物质,从而实现分离的技术,这一技术又被称为浸取。而最常用的一种溶剂就是水,就如同在泡茶、煎中药或者从甜菜里边提取糖时都需要以水作溶剂。随着工业的飞速发展以及人民生活水平的不断提高,固液萃取具有着越来越广泛的应用领域,例如从植物种子里边提取食用油、从有关的植物中提取中草药制剂,以及速溶咖啡、食品调味料和食品添加剂的生产等。大体上而言,所有的固液萃取都需要预处理原料,通常是粉碎原料,并将其制成细粒或薄片的状态。

  物料中含有的有用成分,也就是溶质,分散包含在不溶性固体(担体)里面,只有通过担体的细孔,溶剂才可以把溶质分离出来并且转移到固体外的溶液中,因此传质具有比较大的阻力。在粉碎固体物料以后,因为增大了与溶剂间的相互接触面积,缩短了一级扩散的距离,显着地提高了萃取的速率。但是如果粉碎得过于细,就会产生粉尘,同时在萃取的过程中增加固相的滞液量,从而导致在固液分离的过程中增加了困难,以及降低了萃取的效率。

  同时,在进行溶剂选择时要坚持以下原则:一是选择溶解度大的溶质,从而可以有效地节省溶剂的使用量;二是与溶质之间具有的沸点差要足够大,从而方便回收和利用;三是在溶剂中溶质具有较小的扩散阻力,也就是说具有较小的扩散系数和较小的黏度;四是溶剂要价格低廉、容易获得,没有毒性,腐蚀性较小。

  一般情况下,溶质的溶解度会随着上升的温度而增大,同时也会增大溶质的扩散系数。所以,升高温度能够使萃取速度得以加快;但是温度如果过高,应注意产生如蛋白质变性等不良的现象。

  2.2 超临界流体萃取技术
  
  超临界流体萃取主要是在温度较低的状态下,气体的压力不断增加时,气体会转化成液体;当增高温度时,会增大液体的体积,对某一特定的物质来说,总是存在一个临界温度(Tc) 和临界压力(Pc),高于这个固定的临界温度和压力后,物质就不会转化为液体或气体,这一点就被称为临界点。在临界点以外的范围,物质处于气态与液态之间,这一范围内的流体被称做超临界流体。超临界流体具有与气体相类似的较强的穿透力,以及与液体相类似的较大的密度与溶解度和良好的溶剂特性,可以利用其作萃取、分离的单体。

  采取超临界萃取方法对天然产物进行提取时,通常采用 CO2作为萃取剂。这主要是因为:第一,临界温度和压力比较低,从而具有温和的操作条件,能够很少地破坏有效成分;二是 CO2类似于水,属于廉价、无毒的有机溶剂;三是在使用的过程中,CO2具有无毒、无污染、稳定安全、不燃烧等优点,而且能够有效地避免产品被氧化;四是不残留有害溶剂。

  在超临界的状态下,CO2具有溶解的选择性。CO2作为超临界流体,对低分子、低极性、亲脂性、低沸点的成分的溶解性十分优异。对于 -OH,-COOH 等具有极性集团的化合物,极性集团越多,萃取就越发艰难,所以多元醇和酸,以及多羟基的芳香物质,都很难被超临界 CO2所溶解。对于高分子量的化合物而言,拥有越高的分子量,对其的萃取就越难,超过 500 分子量的高分子化合物几乎不能被溶解。而要萃取具有较大的分子量和较多的极性集团的中草药的有效成分,则需要把第三组分加入到有效成分和超临界 CO2组成的二元体系中,从而使原来有效成分的溶解度得以改变,在研究超临界液体萃取的过程中,一般把促使溶质溶解度改变的第三组分叫做夹带剂。通常而言,溶解性能很好的溶剂,也常常是很好的夹带剂,例如甲醇、乙醇等。

  2.3 反胶团萃取技术
  
  反胶团萃取属于一种处于发展过程中的生物分离技术。其本质仍然是液 - 液有机溶剂萃取,但不同于一般有机溶剂萃取,反胶团萃取在有机相中采用表面活性剂形成反胶团,进而在有机相内产生分散的亲水微环境,使存在于有机相内生物分子处于反胶团的亲水微环境中,消除了生物分子,尤其是在有机相中难以溶解的蛋白质类生物活性物质,或者在有机相中产生不可逆变性的现象。

  2.4 双水相萃取技术
  
  双水相体系在传统上指的是双高聚物双水相体系,其成相机理是因为高聚物分子具有空间阻碍作用,无法相互渗透,不能形成均一相,因此具有分离的倾向,在一定的条件下就能够分为二相。通常认为,两聚合物水溶液的憎水程度只要有所差异,就可发生混合时的相分离,而且具有越大憎水程度相差,就会形成越大的相分离的倾向。很多的聚合物可以形成双水相体系,其中聚乙二醇(PEG)/ 葡聚糖就属于典型的聚合物双水相体系。

  双水相萃取类似于有机相萃取的原理,都是根据在两相间物质的选择性分配。当具有不同的萃取体系性质时,进入双水相体系后的物质,因为其表面性质、电荷作用,以及存在各种力和环境因素产生的影响,其在上、下相中有着不同的浓度。

  2.5 沉析技术
  
  沉析技术就是采用沉析剂,降低在溶液中所需提取的生化物质或杂质的溶解度,而形成无定形固体沉淀的过程。基本主要原理是:依据各种物质所具有的结构差异性,来使溶液中的某些性质发生改变,进而改变有效成分的溶解度。

  3 结论
  
  除上述制药分离技术外,还有如精馏、膜分离和色谱分离技术等,本文不作具体分析。总之,制药分离技术在制药工程中是不可或缺的重要一环,所以只要企业必须掌握各种制药分离技术,针对特定目标药物,依照其自身具有的性质,以及其含有的杂质的特殊性质,选择相应的分离方法,才能够进行大规模的工业生产。

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