光学相干层析成像技术的发展应用综述

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  光学相干层析成像技术( Optical Coherence Tomo-graphy,OCT) 是一种非侵入、非接触和无损伤的光学成像技术,它将低相干干涉仪与共焦扫描显微术结合在一起,利用高灵敏度的外差探测技术,能够对生物组织或其他散射介质内部的微观结构进行高分辨率的横断面层析成像[1].OCT 技术的研究始于 20 世纪90 年代初,作为一种新型的生物医学成像技术,它的出现极大地丰富了光学检测手段在医疗和病理诊断方面的应用,成为医学临床的研究热点。

  在此后的二十多年里,OCT 的技术水平迅速提高,并广泛应用于生命科学基础研究、临床医学应用及非均匀散射材料检测等方面[1-4].

  1 OCT 技术概述

  OCT 利用低相干干涉( Low Coherence Interferom-etry,LCI) 的基本原理和宽带光源的低相干特性产生组织内部微观结构的高分辨率二维层析图像[2],结构如图 1 所示。宽带光源发出的低相干光经过迈克尔逊干涉仪的分束镜分成两部分,一束进入参考臂经参考镜反射,另一束进入样品臂经样品发生后向散射。参考镜反射光和样品后向散射光经分束镜重新回合后发生干涉,由于样品后向散射光中含有样品的微观结构信息,因此可以根据干涉信号重构样品的一维深度图像,并由一系列横向位置临近的一维深度图像合成样品的二维横断面层析图像和三维表面形貌图像。

  传统的医学成像技术有计算机断层扫描( CT) 、超声波成像( US) 、核磁共振成像( NMRI) 等,而光学成像技术有光学相干层析成像术( OCT) 、共聚焦光学显微术、扩散光层析成像术等; 这些成像技术的原理不同,因而分辨率、穿透深度和适应对象也不相同[2].超声技术可以实现深层组织结构成像,但分辨率较低; 共焦显微技术能达到亚微米级的分辨率,但成像深度受到光学散射的限制,在大部分组织内只有几百微米; OCT 技术利用了光源的低相干特性,能够实现高分辨率成像,并且成像深度可以达到数毫米,同时OCT 还具有非侵入、无接触和无损伤的优点,能够实时成像,并且探测灵敏度非常高,因而在生命科学基础研究和临床医学应用等方面具有极大的发展前景。

  2 OCT 技术的发展

  1991 年,美国麻省理工学院的 D. Huang 等人在Science 发表了论文“Optical Coherence Tomography”,首次提出 OCT 的概念,即时域 OCT[1].时域 OCT 利用机械装置对样品进行逐点或逐行扫描,获取样品内部不同深度的结构信息,受机械装置的稳定性和扫描速度的影响,时域 OCT 的灵敏度和成像速度受到了限制[5].1995 年,奥地利维也纳大学的 A. F. Fercher等人提出了频谱干涉测量法获取散射组织深度信息的谱域 OCT 技术[7].1997 年,美国麻省理工的 S.Chin 等人报道了扫频源 OCT 技术[8].谱域 OCT 和扫频源 OCT 通过干涉光谱的傅里叶逆变换获取样品的深度信息,统称为傅里叶域 OCT[7,8].傅里叶 OCT 的成像过程不需要对样品进行轴向机械扫描,参考镜始终保持静止状态,既保证了相位稳定性,又提高了成像速度[7].此外,傅里叶域 OCT 利用样品可探测深度范围内的所有后向散射光与参考光汇合共同产生干涉光谱信号,这种深度信息的并行探测特性解决了成像速度提高与信号采集时间减少之间的矛盾,在提高灵敏度的同时也提高了图像的信噪比。研究表明,傅里叶 OCT 的灵敏度、信噪比和成像速度明显优于传统的时域 OCT[5,6,9].

  在生物组织成像中,生物组织光学折射率的非均匀性引起散射特性变化,保证了 OCT 图像的对比度,然而在疾病早期的诊断过程中,正常组织和病变组织的散射特性差异很小,难以通过组织结构成像实现疾病诊断,为此人们开发了组织生理学功能成像的 OCT技术。1992 年,M. R. Hee 等人根据样品后向散射光的双折射现象提出了偏振敏感 OCT 技术,对组织微观结构进行成像的同时,能够检测组织的双折射现象[10].1994 年,Izatt JA 等人利用 OCT 技术与光学共焦显微技术,发明了高横向分辨率的光学相干显微技术,能够实现生物组织细胞成像,并减少了远离焦面的杂散光,提高了图像对比度[3].1997 年,Z. P. Chen等人发明了多普勒 OCT 技术,能够同时获得组织结构的高分辨率层析图像和血液流速信息,适合高散射介质中粒子流速的非侵入定位诊断[11].2000 年,U.Morgner 等人报道了光谱 OCT,可以根据组织的光谱特性判断组织的状态[12].此外,光纤结构的 OCT 显着减小了系统的体积和重量,提高了探测灵活性,能够实现人体胃肠等器官的内窥成像[13].

  3 OCT 技术的应用

  目前,OCT 技术广泛应用于生物医学领域。研究表明,OCT 技术在眼科疾病、牙科疾病、心血管疾病、胃肠疾病、癌症、皮肤病以及胚胎发育生物学等方面具有重要的应用价值[2].

  在眼科疾病的诊断方面,1996 年,德国卡尔蔡司公司( Carl Zeiss Meditec,Inc. ) 制造了第一台商用OCT 眼科成像仪。2012 年 António Champalimaud 视力奖授予了 OCT 技术的发明者 David Williams &James Fujimoto,Eric Swanson,Joel Schuman,CarmenPuliafito,David Huang 等人,以表彰他们对眼科疾病所作出的贡献。OCT 技术为活体人类视网膜提供了一种可视化手段,使研究视网膜结构、阐明人类眼睛疾病的机制和监测临床结果成为可能。在青光眼的诊断中,OCT 技术被用于视神经纤维层的厚度测量,而不需要测量眼压和视场区域的变化; 在糖尿病的诊断中,可以通过 OCT 对视网膜水肿的定量测量来判断患者的糖尿病病情。此外,OCT 技术在黄斑裂孔、黄斑变性、白内障、角膜屈光手术等其他眼科疾病诊疗方面具有重要的应用价值,正如 Humphrey 仪器公司的眼外科医生兼高级科学家 Robert Jim 说: “在描绘眼睛结构方面,OCT 的能力是其他成像仪器所不能比拟的”.在牙科疾病的诊断方面,偏振敏感 OCT 利用牙齿表面釉质的双折射效应,用于早期龋齿的检测[10]; 在血管疾病诊断方面,光学多普勒层析仪能够检测高散射介质下流体的流速,可以通过测量烧伤皮肤表层下的血流速度以及亚表层下微血管直径来鉴定烧伤程度,也可以通过脑部各部分血液流速图获取脑部活动功能[11,14]; 在胃肠道疾病的诊断方面,OCT导管式内窥镜能够对探测区域进行层析成像[13]; 在癌症的诊断方面,利用高分辨率的 OCT 层析图像能够发现乳腺癌、皮肤癌、胃癌和口腔癌等早期病变[2,15]; 在皮肤疾病的诊断方面,OCT 能够对皮肤的角质层、表皮和真皮进行高分辨率成像,对皮肤癌等早期皮肤疾病的诊断具有重要意义[16]; 在胚胎发育生物学研究中,可以通过二维层析图像观察活体蛙、爪蟾和斑马鱼个体发育过程中的组织形态变化[17].除了生物组织成像外,OCT 技术在散射介质成像方面也显示出了卓越性能,例如文献安全、多层信息载体的信息获取、半导体芯片质量检测、薄膜厚度测量和缺陷检测等工业样品检测,画作、古董、玉器和珠宝的检测、分类和真伪辨别,指纹信息获取、防伪处理等方面显示出卓越性能[18-20].总之,无论在生物医学研究、临床应用还是物体的无损检测方面,OCT 技术都具有重要的应用价值和广阔的发展前景。
  
  4 OCT 的国内外研究现状

  自 OCT 技术被报道以来,科研工作者针对 OCT的分辨率、成像速度、灵敏度、信噪比等关键技术参数进行了深入研究,以提高系统的信噪比和灵敏度,同时实现高分辨率快速成像。

  B. Povazay 利用光子晶体光纤和紧凑结构钛蓝宝石激光器的 OCT 系统获得了亚微米级的分辨率,生物组织中的分辨率高达 0. 5μm[21].R. Leitgeb 等人分析了时域 OCT 和频域 OCT 的性能,并针对频域 OCT 的灵敏度提出了提高方法[5].S. K. Dubey 和 S. D. Chang 等人发明了扫频光源的全场 OCT 技术,减少了横向扫描过程,提高了成像速度,增强了系统稳定性[18,22].

  在我国,仅有少数大学和研究机构开展了 OCT技术的研究工作。1999 年,清华大学搭建了国内第一台以超辐射发光二极管为光源的光纤结构 OCT 系统,采用了傅立叶域光学延迟线的扫描方法,得到了洋葱和兔子眼球的层析图像[23]; 南开大学梁艳梅等人对光源波长为 1300nm 的 OCT 系统进行了研究; 并提出了 OCT 技术的小波去噪方法。通过提高参考臂扫描速度,并使用数字带通滤波器的方法,有效抑制了低频和高频噪声,提高了系统的信噪比[24].天津大学李刚等人对复谱频域 OCT 系统进行了深入研究,消除了图像混叠,提高了图像的分辨率,实现了全量程的有效深度探测[25]; 并建立了一种基于子谱分析的白光频域 OCT 系统,在保证最大探测深度的同时,提高了信噪比和轴向分辨率[26].浙江大学丁志华等人对 1300nm 波段的扫频源 OCT 技术进行了深入研究,采用基于 OCT 系统本身的预标定方法,实现了波数空间的线性校正; 针对扫频光源光谱的非高斯分布,实施了基于窗口函数的干涉光谱整形方法,提高了轴向分辨率和信噪比; 采用平衡探测技术抑制共模信号,并运用减除平均值的软件处理方法,消除干涉光谱中的直流项和自相关项,拓宽了成像范围,提高了图像质量[27,28].中国科学院上海光机步鹏等人提出了一种基于正弦相位调制的频域光学相干层析成像,利用正弦相位调制干涉术探测复频域干涉条纹的实部和虚部,重建复频域干涉条纹,消除了复共轭镜像、直流噪声和自相关噪声,并将成像深度范围扩大到原来的 2 倍,实现了频域光学相干层析成像的全深度探测[29].西安交通大学赵宏课题组对光纤结构的高分辨率谱域 OCT 进行了理论和实验研究; 通过干涉光谱的高斯整形和线性校正,提高了轴向分辨率,同时利用干涉光谱解耦,消除了图像噪声,并进行了薄膜等多种微结构的工业样品成像实验研究[30].

  5 存在的问题

  尽管 OCT 在眼科疾病的临床诊断方面已经日趋成熟,但仍存在一些技术难题。OCT 的轴向分辨率与光源的光谱有关,受到光源频谱范围的限制,轴向分辨率不可能无限提高,并且光源光谱的非高斯分布会降低轴向分辨率。在探测深度方面,受光源中心波长、光谱仪采样间隔或扫频激光器瞬时线宽的限制,OCT 难以实现深层探测。成像速度方面,由于受到扫频激光器扫描频率或光谱仪器积分时间的限制,成像速度也不可能无限提高。另一方面,扫频光源的光谱难以实现波数空间的线性输出,光谱仪采集的光谱在波数空间也是非线性的,因此傅里叶变换前,必须对干涉光谱数据在波数空间线性校正。由于傅里叶逆变换会带来的复共轭镜像、直流噪声和自相关噪声,故在成像过程中必须消除。

  6 总结

  作为一种新型的成像技术,OCT 引起了科研工作者的极大兴趣和广泛关注。OCT 的总体发展趋势是向高成像速度、高成像分辨率、高探测深度、小体积和低成本方向发展。在应用方面,OCT 极具发展潜力,从最早眼科疾病诊断到现在牙齿、心脏以及珍珠的清晰成像,应用范围日益扩大。随着 OCT 技术的日益成熟,快速、高分辨率的 OCT 技术不仅可以作为辅助医疗诊断设备,对生物组织进行光学活检,也可以作为便携式诊断仪来确定肿瘤的部位,实时引导外科医生进行手术。总之,无论是基础医学研究还是临床应用方面,OCT 技术都具有广阔的发展前景。

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